13/02/2009 - CONTRIBUIÇÃO ORIGINAL ALISQUIRENO: A NOVA ESPERANÇA NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
ALISKIREN: A NEW HOPE IN TREATMENT OF HYPERTENSION

PAOLA NÓBREGA SOUZA¹
MARIANA HELLU²

Descritores: Hipertensão; Renina; Angiotensina II; Alisquireno
Key words: Hypertension; Renin; Angiotensin II; Aliskiren

Resumo

A hipertensão arterial sistêmica é uma doença crônica prevalente, sendo considerada um importante fator de risco para morbidade e mortalidade cardiovascular em todo o mundo. O controle dos níveis pressóricos é crucial na redução de lesões em órgãos alvo. Atualmente os anti-hipertensivos disponíveis agem por diferentes mecanismos para reduzir a pressão arterial, o sistema renina-angiotensina tem sido o principal alvo para muitas drogas, incluindo a nova classe dos inibidores se- letivos da renina.
O alisquireno reduz os níveis tensionais ao reduzir a atividade da renina, e consequentemente os valores da angiotensina I e II. A monoterapia com alisquireno na dose de 150 — 300mg em dose diária única é efetiva quando administrada em pacientes com hipertensão leve a moderada. Quando usado como terapia concomitante com diuréticos, inibidores da enzima conversora da angiotensina ou bloqueadores do receptor da angiotensina, promove um efeito adicional na redução da pressão arterial, em relação ao placebo ou à monoterapia. Esta nova droga deve ser considerada relevante para o tratamento da hipertensão leve a moderada, ou como terapia adjuvante quando outros anti-hipertensivos não atingirem o controle adequado da pressão arterial. Endocrinol diabetes clin exp 2008; 825-827.

Abstract
Systemic hypertension is a chronic disease too prevalent, has been considerate a important risk factor for cardiovascular morbidity and mortality worldwide. Blood pressure control is critical in reducing the end-organ complications. Currently available antihypertensive agents work by different mechanisms to reduce blood pressure, the renin-angiotensin system has been major target site for many drugs, including the new class know as renin inhibitors, the aliskiren.
Aliskiren lowers blood pressure by decreasing renin activity, and angiotensin I and II levels. Monotherapy with aliskiren 150-300mg once daily is effective when administered in patients with mild to moderate hypertension. When used adjunctively with a diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor or an angiotensin II receptor blocker, it provides additional blood pressure reduction in comparison with placebo ou monotherapy. This new drug should be considerate for mild-to-moderate hypertension, or as adjunctive therapy when the others antihypertensive do not achieve blood pressure control. Endocrinol diabetes clin exp 2008; 825-827.

INTRODUÇÃO

 A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é a mais freqüente das doenças cardiovasculares, sendo também considerada fator de risco para complicações cardíacas, coronarianas, cerebrovasculares e renais (1). Na verdade, a HAS existe num contexto sindrômico, com alterações hemodinâmicas, trõficas e metabólicas, que acarreta graves lesões em tecidos alvos.
Conforme estudos feitos nos EUA a prevalência da HAS aumenta progressivamente com o envelhecimento da população, prevendo-se atingir mais que 50 milhões de americanos nos próximos anos. As principais causas de mortalidade nos Estados Unidos estão associadas à HAS, 69% da população que apresentou o primeiro infarto miocárdio e 77% que apresentou o primeiro acidente vascular encefálico (AVE) apresentavam níveis tensionais maiores que 140/9OmmHg (2).
A estimativa de prevalência de HA na população adulta do Brasil é 35%, cerca de 17 milhões de brasileiros, variando conforme o estudo e a localidade pesquisada. Provavelmente 50% destes (aproximadamente 15 milhões) desconheciam ser hipertensos (1,3).
No Brasil, em 2003, as mortes por doença cardiovascular foram 27,4 % de todos os óbitos, sendo que a HAS esteve envolvida em 40% das mortes por doença cerebrovascular e em 25% das mortes por doença coronariana (1,3).
Apesar do reconhecimento da hipertensão como uma entidade de prevalência elevada, seu tratamento continua inadequado. Nos Estados Unidos estudos mostram que apenas 27% dos hipertensos mantêm um controle satisfatório da PA (menor que 140/90 mmHg). Apesar de devidamente diagnosticados, apenas 50% dos pacientes utilizam medicação de forma regular. Isto se deve principalmente ao caráter assintomático da hipertensão durante seus 15 a 20 primeiros anos de evolução (2). No Brasil os dados são piores, com 50,8% de índice de conhecimento da doença em portadores, 40,5% de tratamentos regulares e apenas 10,4 % de controle satisfatório (4,5).
O tratamento anti-hipertensivo está associado à redução de 35-40% de AVE, 20-25% de infarto do miocárdio e mais de 50% de insuficiência cardíaca (1).
Modificações no estilo de vida são de fundamental importância no processo terapêutico da hipertensão. O tratamento farmacológico se impõe quando as medidas não farmacológicas são insuficientes para o controle da pressão arterial e nos pacientes com alto risco cardiovascular. São drogas de primeira linha para o tratamento da HAS: os diuréticos tiazídicos, os bloqueadores dos canais de cálcio, os beta-bloqueadores, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) e os bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA)-(6).

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

O sistema renina-angiotensina (SRA) é o mais importante sistema endócrino envolvido no controle fisiológico da pressão arterial, função renal e manutenção do volume plasmático. O SRA é composto pelo angiotensinogênio, uma glicoproteína secretada principalmente pelo fígado, que é clivado pela renina, uma aspartil protease produzida pelo rim, o decapeptídeo angiotensina I (AngI). A enzima conversora de angiotensina (ECA), uma metaloprotease produzida pelas células endoteliais principalmente do pulmão, age sobre a AngI, excluindo dois aminoácidos da porção carboxi terminal, e libera o octapeptídeo angiotensina II (Angll)-(7). Várias teorias, no entanto, defendem a existência de vias independentes da ECA que transformariam a AngI em AnglI, sendo esta via alternativa indentificada no miocárdio humano (8).
No rim, as células justaglomerulares convertem a pró-renina (um precursor inativo) em renina que é liberada na corrente sangüinea, em resposta a diversos estimulos sistêmicos que incluem a depleção do volume extracelular e diminuição da pressão arterial sistémica (9). Já, os mecanismos intrarenais que estimulam a liberação de renina incluem redução na pressão de perfusão arterial renal, redução da carga de sódio na mácula densa, aumento da atividade do nervo simpático renal, além de vários hormónios como AngIl, vasopressina e prostaglandinas (7,9). Sendo assim, a síntese e a liberação de renina constituem a chave inicial de regulação da cascata enzimática que irá induzir a produção de AnglI (7).
            AAngll ativa os receptores AT1 nos vasos sanguíneos levando a vasocontrição generalizada. No rim, após ativação dos receptores, reduz o fluxo sanguíneo e estimula a secreção de aldosterona (pela zona glomerular adrenal), aumentando a reabsorção tubular de sódio. Sua ação resulta no aumento do débito cardíaco, da resistência vascular periférica e da pressão arterial. Outra função importante da Angll é regular a atividade do SRA por meio feedback negativo, impedindo sua superativação em condições normais (10).
Na HAS existem evidências que a Angll esteja envolvida diretamente no desenvolvimento de lesões à órgãos-alvo por vias oxidativas, proliferativas, inflamatórias e fibróticas
(7,9,10).
Devido sua importância na modulação da pressão arterial, o SRA tornou-se local de ação de alguns anti-hipertensivos, incluindo os IECA e BRA. Estas duas classes previnem lesões de órgãos-alvo, e são preferidas inicialmente em pacientes com doença renal, diabetes, insuficiência cardíaca e doença artério-coronariana (1).
O inibidor direto da renina (IDR) surge como um novo anti-hipertensivo, com o objetivo de limitar a etapa inicial do SRA, ao inibir a atividade enzimática da renina, reduz tanto a AngI quanto a Angll (11).

ALISQUIRENO

O alisquireno é o primeiro agente conhecido de uma nova classe de não-peptídeos com baixo peso molecular, que atua na inibição da atividade da renina, por ligação em locais proteolíticos ativos da renina, obtido através da combinação de técnicas moleculares modernas. Exige biodisponibilidade oral e uma meia-vida de ação aumentada, com a conveniência de somente uma administração oral diãria. Diminui a pressão sangüinea por inibir a renina plasmática e conseqüentemente os níveis circulantes de AngI e AnglI (2,4).

Farmacocinética

O pico da concentração plasmática é de 1-6 horas após administração oral. A administração com alimentos, exceto os gordurosos, não altera o efeito sobre a atividade da renina plasmática. Tem uma meia-vida de ação de aproximadamente 24 horas, sendo metabolizado pela enzima citocromo P450 3A4. A eliminação maior ocorre pelas fezes (90%), menos de 2% é eliminada na forma de metabólitos oxidáveis e menos que 1% é eliminada na urina (12). A farmacocinética da droga não se altera por insuficiência renal ou hepática. Pacientes diabéticos tem uma alta exposição à droga devido um clearance mais lento da droga e uma meia-vida de eliminação mais longa, cerca de 40 horas (11,13).
Pode ser detectada nos rins 3 semanas após descontinuação da terapia. Sua ação não é afetada por raça ou sexo (12).

Indicações, dosagem e administração

O alisquireno é uma droga aprovada pelo FDA ( Food and Drug Administration) como monoterapia ou como terapia combinada para tratamento da HAS.
Recomenda-se iniciar com a dose de 150mg/dia, dose única diária, a qual deve ser aumentada para 300mg/dia se necessário, para o controle da pressão arterial. A administração concomitante com comida de alto teor lipídico diminui a absorção da droga e por isso deve ser evitada (14). O efeito anti-hipertensivo nos pacientes inicia-se após duas semanas de terapia. Não é necessário ajuste para idade, insuficiência renal e hepática (8).

Contra-indicações

O alisquireno é contra-indicado na gravidez (semelhante aos I-ECA e dos BRA). Os principais efeitos colaterais são: angioedema, hipercalemia (quando usado em combinação com I-ECA ou BRA)-(5,13). Hipotensão pode ocorrer quando se associa outros agentes hipertensivos. Deve se ter precaução em pacientes com disfunção renal (creatinina sérica maior ou igual 1,7mg/dl em mulheres, e maior ou igual 2mg/ dl em homens e/ou taxa de filtração glomerular menor que 30 mL/min), história de diálise, síndrome nefrótíca ou hipertensão renovascular (8).

Reações adversas

Alguns dos efeitos adversos relatados nos estudos foram: diarréia (2,3%-1,2% placebo), dor abdominal, dispepsia, refluxo gastro-esfogágico, tosse (1,1 %-0,6% placebo), piora da função renal (7%-6% placebo) e anemia (8). Rash, hipercalemia, elevação do ácido úrico e cálculos renais também foram relatados, mas em uma pequena porcentagem dos pacientes. Foi descrito apenas um caso de rabdomiólise e outro de miosite. Não há sinais de hipertensão rebote após suspensão abrupta do alisquireno (14).

Interações medicamentosas

O nível plasmático da droga aumenta significativamente com a co-administração de outras drogas metabolizadas pelo citocromo P450 3A4 devido a inibição competitiva, como ocorre com o uso concomitante de atorvastatina e cetoconazo (15). O alisquireno diminui a ação da furosemida assim como sua concentração plasmática máxima, porém hipotensão pode ocorrer quando usado em combinação com outros agentes hipertensivos (16).

Estudos Clínicos

A eficácia e a segurança do alisquireno têm sido demonstradas em estudos randomizados, duplo-cego, controlados por placebo em pacientes com hipertensão arterial moderada. Stanton et al em um estudo randomizado, duplo- cego, comparou o uso do alisquireno 35, 75, 150 e 300mg com losartan 100mg e demonstrou que o alisquireno diminui a pressão arterial, sendo dose-dependente e que as doses de 75-300mg proporciona ao paciente uma eficácia semelhante para diminuir a pressão arterial quando comparado ao losartan 100mg (2,4). Outro estudo importante foi o realizado por Gradman et al, que comparou alisquireno 150, 300 e 600mg com irbesartan 150mg e placebo. Este último concluiu que o alisquireno diminui a pressão arterial, com efeito dose-dependente, evidenciado com dosagem acima de 300mg e que nas doses de 300 ou 600mg mostrou uma maior eficácia na diminuição da pressão arterial quando comparada com irbesartan 150mg (17,18).
O alisquireno mostrou ser eficaz em diminuir a pressão arterial quando usado em monoterapia (dose 150-300mg/dia) tanto quanto usado em combinação com outros agentes anti-hipertensivos (4,5), como o valsartan (160-320mg) e a hidroclorotiazida (6,25-50mg)-alcançando o objetivo de uma pressão arterial menor que 140/90mmHg (19).

CONCLUSÃO 9. Neves FAR, Duncan KG, Baxter .JD. Cathepsln B Is e prorenin

A HAS é um problema grave de saúde pública no Brasil e no mundo, representa um fator de risco independente, linear e continuo para doença cardiovascular, apresentando custos médicos e socioeconômicos elevados, decorrentes principalmente de suas comp]icações.
Apesar dos muitos anti-hipertensivos disponíveis no mercado farmacêutico, a pressão arterial é de dificil controle em vários pacientes com terapia otimizada, o que resulta num constante esforço para desenvolvimento de novas terapias.
O alisquireno surge como a primeira droga oral da nova classe dos inibidores diretos da renina aprovada para o tratamento da HAS. Sua eficácia e segurança, na monoterapia ou na terapia adjuvante, foram estabelecidas em vários estudos randomizados e controlados.
Dados sobre o benefício da morbidade e mortalidade do uso a longo prazo do alisquireno precisam ainda ser definidos. No momento o alisquireno deve se considerado como alternativa para o tratamento da hipertensão leve a moderada ou como terapia adjuvante quando não se atinge os niveis pressóricos desejados com outros anti-hipertensivos.

Serviço de Clinica Médica do Hospital Universitário Cajuru - PUC-PR 2
Serviço de Clinica Médica do Hospital Universitário Evangélico de Curitiba
E-mail: paola_noso@yahoo.com.br


Referências
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Artigo extraído: Endocrinologia & Diabetes Clínica e Experimental . Hospital Universitário Evangélico de Curitiba. Faculdade Evangélica do Paraná. Vol.8 – Número 2; Abril-2008;  825-827.


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